在逼迫呂不韋飲鴆殺後，秦王嬴政選取的主助手是李斯。
李斯原是楚國蔡（今河南蔡）人，年輕時曾經在郡裡做個吏。
有一次，李斯廁所，見廁所裡的老鼠吃很差，且一見人狗就嚇狼狽逃竄。後來，李斯官府的糧倉裡，見倉裡的老鼠，住房子，沒有驚擾，吃，住，於是，生感慨：一個人一生不就一番業，就像老鼠一樣，關鍵他在什麼平臺。
這就是李斯非常有名的「老鼠哲學」。倉中鼠的理，顯露了李斯不甘貧賤、一向爬的願望。不少學者指，李斯的「老鼠哲學」是哲學，確實非常正確。但是，李斯的「老鼠哲學」並非全無理，平臺對於實現一個人的人生價值確實非常重。這是李斯對人生的有效領悟。
「倉中鼠」的理使李斯不再甘當一個吏，他幹一番業來。他辭官職，齊國求學，拜荀卿為師。荀卿是當時著名的儒學師，宣講孔子的學說，但是，他從當時的政治形勢發，對孔子的儒學進行了改造。荀子的思比較接近法主張，主研究何治理國，即所謂的「帝王術」。
李斯學後，反覆思考應該哪個國才幹一番業。經過對各國情況的分析比較，他認為楚王無所為，其他各國在走坡路，秦國在西邊正蓄勢待發，他決定秦國。臨行前，荀卿問李斯為什麼秦國，李斯回答：幹業有一個時機問題，現在各國爭雄，正是立功名的機會。秦國雄勃勃，統一，那裡幹一場。人生在世，卑賤是最的恥辱，窮困是莫的悲哀。一個人總處於卑賤窮困的位，遭人恥笑。這是李斯對人生意義及榮辱問題的總法，是他日後一切活動的發點與歸宿，是他積極進取、乘時建功的動力，是他日後陷入罪惡淵藪的源。不愛名利，無所為，不是讀書人的法。所，李斯告別了老師，秦國實現己的理。
李斯準備入秦時，正是秦莊襄王子楚時期，強秦統一的勢已日趨顯明。李斯選擇入秦，顯示了李斯對戰國後期勢的敏銳判斷。
但是，李斯來秦國時，正趕莊襄王世，年僅十三歲的嬴政繼位了秦王。
當時嬴政年幼沒有接管權力，權力在王太趙姬呂不韋手中。所，精明的李斯立即投奔呂不韋，做了呂不韋的門客。此時的呂不韋已是相國兼仲父，位日中。李斯是有才士，一個人懷才就像懷孕一樣，最終是無法隱瞞住的。所，他很快被呂不韋發現、重視，提升為郎，並因此了接觸秦王嬴政的機會。
一次，他對嬴政說：凡是幹業的人，必須抓住時機。秦穆公時，秦國雖很強，但未完統一業，原因是時機還不熟。秦孝公來，周子力量一衰落，各諸侯國間連年戰爭，秦國這才乘機強來。現在秦國力量強，王賢德，消滅六國同掃除灶的灰塵那樣容易，眼是完帝業、統一的最時機，千萬不錯過。
李斯的這番見解了嬴政的賞識，因被提拔為長史。
二次見秦王嬴政的時候，李斯又提了一個建議，他說，秦國對六國的統一戰爭兩手並，一方面使秦國強的軍力量，另一方面不惜金錢，收買、賄賂、離間六國的君臣關係。就是一方面兵，一方面錢，這兩種武器對六國雙管齊。嬴政採納了他的意見，且很奏效。這樣，李斯又被嬴政從長史提拔為客卿。〔註〕
但是，有不測風雲，正當身為客卿、意氣風發的李斯展宏圖時，遭遇了驅逐門件。
〔註〕客卿：六國人在秦擔任的高級顧問。