在国留十年间，吴宓19世纪英国文，尤其是浪漫诗人品，进行了深入的研究，相的功夫，写了不少此方面的著述。
1921年，吴宓获哈佛文硕士位，他是白壁德（Irving Babbitt）“新人文主义”的坚实拥趸。
1922年，在东南任教的吴宓与梅光迪、柳诒徵一创办《衡》杂志，吴宓任总编辑。《衡》的宗旨是：“论究术，阐求真理，昌明国粹，融化新知。”1928年，《衡》改双月刊，1933年停刊，共七十九期。《衡》期，基本由吴宓一人负责。吴宓曾称：“谓‘《衡》杂志竟宓人业’者，亦非诬。”《衡》新旧文化中取径独异，一派。
吴宓撰写有《中国的新与旧》、《论新文化运动》等论文，采古典主义，抨击新诗，主张维持中国文化遗产的应有价值。吴宓中国的白璧德任。
吴宓回忆同梅光迪的谈话：“梅君慷慨流涕，极言我中国文化宝贵，历代圣贤、儒者思高深，中国旧礼俗、旧制度优点，今彼胡适等所言所行痛恨。昔伍员诩‘我覆楚’，申包胥曰：‘我必复’。我辈今者但勉中国文化申包胥已，云云。”次谈话，吴宓极受感动，引诸葛亮《师表》中“鞠躬尽瘁，死已”句，表示其誓死捍卫传统文化决。
吴宓反白话文，他与胡适在一次宴相遇，胡适调侃：“你衡派，有何新谋？”吴宓立即文言文回敬：“杀胡适耳！”
一次吴宓课，谈及文言文，一边挥舞教鞭，一边怒气冲冲说：“As long as Wu Mi lives，wenyanwen will never die！”（吴宓尚活一，文言文决不死亡！）
吴宓新文化运动、五四运动很不，他的日记中但凡提新文化运动，便有骂语，说新文是“乱国文”、“土匪文”（1919年12月30日），说白话文是“倒行逆施，贻毒召乱”（1920年2月12日），说“白话文”、“易卜生”、“解放”是“牛鬼蛇神”、“粪秽疮痂”。
1926年，吴宓回国，东南担任外文系教授，讲授西方文世界文史等课程，并且常希腊罗马文化、基督教文化、印度佛整理及中国儒说四传统比较印证。
吴宓是一向国内介绍“比较文”概念的人，首比较文研究先河，因此吴宓被视研究中西比较文的先驱者。
吴宓喜爱的中国诗人是杜甫、李商隐吴梅村，西方诗人是拜伦、安诺德、罗塞蒂。
1936年，外语系生纪云秀的毕业论文翻译了外国说《痴情的爱》，吴宓该文批语：“此剧中Christine一贫女恋爱一登徒子，无幸果。剧中主角Christine痴情，Mizi富虚荣，Theodore与Fritz虽同纨绔子弟，但Theodore较Fritz富理智，态度冷静。此剧场面紧张，趣味生动。译笔甚表达剧中情态，话流利。”吴宓的批语毛笔楷书写，隽秀工整，钤有朱文“吴宓”方印。年外文系生石淑宜的论文，翻译了外国说《但尼斯哈加蒂妻》，吴宓亦朱笔认真批阅，有眉批，有夹批，字迹细密清秀，就所感批。
吴宓治态度严谨认真，书写正楷蝇头字，隽秀工整，面常朱笔密密圈点、修改。
吴宓记忆力惊人，许文史，甚至生卒年代他口，毫无差错。据说，吴宓不仅语言背诵许西方文名，甚至整篇的莎士比亚的剧本全篇背诵。
吴宓常听其他教授讲课，态度认真。刘文典课，吴宓坐在排认真听讲。刘文典讲意处便问吴宓：“雨僧兄何？”吴宓恭敬立答：“高见甚是，高见甚是。”
1942年8月，国民政府教育部聘吴宓英国文部聘教授，同获“部聘教授”殊荣的有与吴宓一并称“哈佛三杰”的陈寅恪（历史）、汤彤（哲）。吴宓又被聘教育部术审议委员审议委员。
在西南联外文系，吴宓主讲授世界文史、欧洲文史、古代希腊、罗马文史、新人文主义、文与人生、翻译课、中西诗比较等课程。吴宓给研究生课的课程有：雪莱研究、西方文批评、比较文等。