吴宓曾推动了西南联的《红楼梦》热。据余斌考证，1940年至1942年间，联曾现了一次《红楼梦》热，股热潮概由陈铨的一次演讲引的，吴宓刘文典推波助澜，使升级。
1940年4月11日晚，陈铨在西门内文林堂演讲《叔本华与红楼梦》，反应热烈。次演讲由吴宓帮助组织张罗，他在日记中记日讲演盛况：“听者极众，充塞门户。其盛夙所未有。”一月，研究《红楼梦》的“石社”立，吴宓是“石社”的重员。社团经常晚间在南食堂举办活动，异趣横生，话题常常不知不觉从品评《石头记》转诗文及社团员人恋爱故。
在汪曾祺的记忆中，吴宓讲“红楼梦研究”，很受欢迎，经常有的女生有椅子坐，吴宓，马就旁边的教室搬椅子，等生坐，才始讲课。吴先生此举，引一些有骑士风度的男生追随习。
吴宓一生情所困，他经比《红楼梦》中的贾宝玉。顾毓琇等有“千古情吴雨僧”句。有同取笑他是“情僧”，吴宓并不因此恼怒。
在西南联，吴宓讲《红楼梦》闻名，甚至有生赠他一“妙玉”的绰号，他常含笑回答：“不敢，不敢，不敢。”
吴宓热爱《红楼梦》，认此书是古今中外的一本书，并且称己紫鹃，理由是紫鹃林黛玉的爱护最纯粹。吴宓曾在《武汉日报》表《论紫鹃》一文，吴宓在文中紫鹃忠诚、善良、执着的品格褒扬备至。文章的尾句是：“知宓者，请视紫鹃。”在吴宓，林黛玉是中国女中最的人物，够像紫鹃那无限忠诚深情服侍维护黛玉，是他的最高理。
吴宓有红楼癖，比“怡红公子”。联新校舍面有一湖南人的牛面馆，名曰“潇湘馆”。吴宓见怒，认亵渎了林妹妹，竟前砸馆，并勒令老板改名。岂知老板是牛脾气，坚持不改，双方争执不，有人面调解，将“潇湘馆”改“潇湘”才了。
故的另一版本是：有一，吴宓现有饭馆叫“潇湘馆”，他进进一，面是喝酒划拳的，是吴宓就让伙计老板叫。老板说，先生有何指教？吴宓说：“你行不行？我给你一些钱，你名字改了，别叫潇湘馆。”老板问原因，吴宓回答：“林妹妹难受的。”
1942年，刘文典在联讲《红楼梦》两次，吴宓每次捧场。一次，“听典讲《红楼梦》并答生问。雨注，击屋顶锡铁雷声。”另一次：“听典露讲《红楼梦》。见琼在众中。宓偕雪梅归途。”琼是联生物系助教张尔琼，在昆华中教书，是吴宓的红颜知己一，与吴宓关系冷热，若即若离。雪梅即贵州女诗人卢雪梅，次婚恋失败转追求吴宓。吴宓陪听刘文典讲演《红楼梦》，却猿意马，张望人群中的张姐。
吴宓写《红楼梦评赞》一文，文中将太虚幻境与但丁的《神曲》中狱、炼狱国相比较，引导人从幻灭痛苦中解。他课，常在一文化与别的文化间回穿梭，跨越几世纪，经常朗诵同一主题的英诗唐诗，让生惊叹不已。吴宓课，“听者填塞室内外”，在回答生的提问，喜欢谈及身，他在日记中记载：一次，“因畅述一己感慨，及恋爱婚姻意见，冀爱情理灌输诸生。词意姿态未免狂放，有失检束，不异饮酒至醉云”。
有一次，吴宓“文与人生”课，不知不觉讲《红楼梦》，便将己的情史“反面教材”将给生听。他讲己“订婚、结婚及早年认识彦（毛彦文）往。听者拥塞。”课，吴宓反复思量，觉生讲些，不妥，很悔。
1942年暑假，吴宓联生讲演《红楼梦》七次。在此期间，吴宓应昆明广播电台邀请，在广播节目中讲《红楼梦文价值》，并获不菲报酬。
吴宓研究《红楼梦》，既不同索隐派，不同考据派，是《红楼梦》纯粹的文品，比较文的理论方法研究《红楼梦》，更着重人物的剖析。吴宓写很文章，贾宝玉、林黛玉、紫鹃、王熙凤等人物进行深入分析。例，他卢梭的所谓“二我”说，即理所谓“双重人格”解读贾宝玉，认甄、贾二位“宝玉”有着曹雪芹的影子。，吴宓的观点独树一帜，令人耳目一新。
吴宓认宇宙、社、人生就同圈套圈，其最内的一圈既《红楼梦》的微观形态，认《红楼梦》设计人际，一颗沙粒世界。
解放，吴宓曾应重庆清华中请该校演讲《红楼梦》。演讲，有生问吴宓：“什吴先生认《红楼梦》不封建制度濒解体的标本加解剖？”吴答：“就像解剖尸体不必拿人的遗体解剖一。”