吴宓与钱钟书的父亲钱基博甚厚，钱钟书在考清华前，吴宓曾让他在清华旁听一年，并亲辅导他习外语。吴钱钟书十分欣赏，曾专门写诗称赞钱的才华：“才情识谁兼具？新旧中西子竟通。器由早慧，人谋有补赖工。源深顾（亭林）赵（瓯北）传业，气胜苏（东坡）黄（山谷）振国风。悲剧终场吾了，期两世许同。”
1929年，钱钟书英文满分的绩，考入清华外文系，吴宓的意门生。他课从不记笔记，总是边听课边闲书，或图画、练书法，但每次考试是一名，有一年清华超等的破纪录绩。吴宓钱钟书很是器重，常常在完课，“谦恭”问：“Mr. Qian的意见怎？”钱钟书总是先扬抑，表现的不屑一顾。吴宓并不气恼，是颔首唯唯。
钱钟书即将从清华外文系毕业前，冯友兰亲告诉他，将破格录取他留校继续攻读西洋文研究硕士位。钱钟书却一口回绝，并狂妄说：“整清华，叶公超太懒，吴宓太笨，陈福田太俗！有一教授有资格充钱某人的导师！”（有说段话是在西南联所说，但据钱钟书夫人杨绛说，钱钟书不曾说此话，吴宓日记中亦无记载，文坛一疑案。）不久，有人将钱钟书的话告诉了吴宓。吴宓一笑了：“Mr. Qian的狂，并非孔雀亮屏般的体炫耀，是文人骨子的一高尚的傲慢。啥。”
吴宓曾生说：“古人才难，类拔萃、卓尔不群的人才尤其不易；今文史方面的杰人才，在老一辈中推陈寅恪，年轻一代中推钱钟书。他是人中龙，其余你我，不尔尔！”
温源宁写一篇《吴宓先生：一者、君子》的文章，林语堂将此文译中文，刊在他主办的杂志《人间世》半月刊。随，温源宁将此文收入他的《不够知己》一书。林语堂、温源宁先邀请钱钟书此书中文、英文书评。1937年，尚在欧留的钱钟书温源宁写了一篇名《吴宓先生及其诗》的书评，表在国内某知名报，文中钱氏独有的刻薄肆意调侃吴宓毛彦文，使吴宓的“罗曼蒂克爱情”，一笑柄。
随，钱钟书将篇书评寄给吴宓，并附信一封。吴宓了书评恼怒，在日记中写：“该文内容，宓备致讥诋，极尖酸刻薄至。”“谓宓生浪漫，中白璧德师人文德说毒，致束缚拘牵，左右不知所。”更让吴宓怒不遏的是书评中“讥诋宓爱彦往，指彦super-annuated Coquette”（年华已逝的卖弄风情的女子）。吴宓钱钟书形容己爱的女子，伤不已。他感叹：“除帝外，世人孰知我？”一次，吴宓不再宽容他的意弟子，他在日记中写：“钱钟书君，功名就，意欢乐，此宓，犹复谬托恭敬，称赞扬宓优点，实使宓尤深痛愤。”
1937年6月旬，清华外文系人变动，任文院院长的冯友兰准备聘钱钟书外国语文系主任，他就此征询吴宓的意见，吴宓立即避不谈。但他在日记中说：“宓窃思王退陈升，宓人尚无害。惟钱，则不啻胡适派、即新月新文派，在清华，占取外国语文系。结果，宓必遭排斥。此则痛忧甚者。”，吴宓觉己的法不妥，是又方设法试图挽回，让联聘请钱钟书，但已晚。
吴宓最终是宽宥了生的冒犯。据杨绛说，1938年钱钟书昆明，特意西南联拜访恩师吴宓。吴宓喜眉梢，毫无芥蒂，拉着意门生谈解问、棋聊、游山玩水。钱钟书深感己的年少轻狂，红着脸，就那篇文章向老师赔罪。吴先生茫，随即笑着说：“我早已忘了。”从吴宓日记，吴宓确实宽宥了己的生，照旧与钱钟书一散步，访友，宴。
但钱钟书此依拿老师的情谈资。《吴宓日记》1939年7月2日记载，吴宓曾向钱钟书述及己同前妻陈一的“冤苦”关系，“不意明晚滕君宴席中，钟书竟此众述说，谈柄！”
1940年春，清华聘请归国的钱钟书，不意遭任外文系主任陈福田、叶公超等人的竭力反。吴宓知此钱愤愤不平，斥责陈等人“皆妄妇”。他此奔走，但不其果，是慨“终憾人度量不广，各存校町畦，不重人才”。另据《吴宓日记》记载，吴宓曾向陈寅恪谈及此，陈的意见是“不强合，合反不离”。
，陈福田请吴宓吃饭，吴宓特意叫友陈寅恪钱钟书做说客，力主聘请钱钟书。经吴宓的努力，“忌者明示反，但卒通。”吴宓很是欣慰。
吴宓冯友兰将钱钟书请联。联，钱钟书高年级的生设文艺复兴期的文现代说选修课。据王佐良的回忆，钱钟书一课，叶公超亲至教室介绍钱钟书，说钱是他的生，意状，喜形色。钱钟书离西南联，吴宓借生李赋宁的所记的钱钟书讲课的笔记读。笔记内容是钱所教授的两门课：一是“代说”，一是“文艺复兴期的文”。吴宓在日记中写：“9月28日读了一，29日又读一午。先完《代说》，甚佩！9月30日读另一，亦佳！10月14日读完，甚佩服……深惋钟书改就师范院教职。”
吴宓离西南联与钱钟书不无关系。在西南联任教两年，钱钟书诸公不睦，辞职他就。吴宓曾极力挽留，无奈钱钟书意坚决。钱钟书离的原因据说是钱钟书归国，吴宓与清华说，拟聘请他清华外文系教授，清华同意了。钱钟书联，校却是聘其副教授，年轻气盛的钱钟书陈福田、叶公超等人极不满，甚至迁怒吴宓，并将此写进了他的说《围城》。吴宓清华的变卦非常不悦，劝钱了湖南兰田师范校做教授。件加深了吴宓与陈福田的矛盾，1944年秋，吴宓离求执教三十年的清华，了燕京与友陈寅恪合。
《吴宓日记》版前，吴宓的女儿吴昭请已八十岁的钱钟书该书序。此的钱钟书在日记写，几十年前己的一篇文章曾使吴宓先生很不愉快。钱此写了一封信给编者，请其将此信附入日记中。他在序深深忏悔：“弄笔取快，不意使先师伤此，罪不逭，真焚笔砚矣。”他说，将此文附入书，“俾见老物尚非不知人间有羞耻者，头白门生倘免乎削籍标头墙外乎！”