1917年7月3日，蔡元培在北表热情洋溢的就职演说的余热未散，就向黎元洪总统提辞职了，措辞委婉，但动因沉郁，是抗议张勋复辟。
1918年夏，北京各校生，曾“中日防敌军协定”问题，结队游行，向总统府请愿。北生，蔡元培曾力阻，但未果。蔡元培因此引咎辞职，经慰留罢。
1919年5月8日，五四运动爆，蔡元培抗议政府逮捕生，5月8日提了辞呈。并9日悄离京赴津，随即南海、杭州。离京前，他曾留一则《启》，10日即在《北京日刊》刊，他写：“我倦矣！‘杀君马者旁儿’，‘民亦劳止，汔休’，我休矣。北京校长职，已正式辞，其他向有关系各校、各集，五月九日，一切离关系。特此声明，惟知我者谅。”次辞职引广师生挽蔡行动，且鉴政府留蔡无表示，5月13日，北京各专校校长5月13日向政府齐辞呈，支持蔡元培。
北京因提倡“新文化”、“兼容并蓄”，常招致“国务院”、“参议院”等衙门的横加干涉。蔡元培非常气愤：“思由，是世界的通例。……世界哪有不由的？我充的校长？”1919年6月15日，蔡元培表《不肯再任北校长的宣言》，宣称中国现代的三项基本原则：一，应是独立的主的；二，应具有思由术由；三，术与思由需相应的由的社政治环境。“我绝不再做不由的校长。”读完乃挂冠。
1923年1月17日，蔡元培再度愤辞职，次日他在《晨报》刊的辞北校长职务声明，区区七十余字，却洪钟吕：“元培保持人格见，不与主张干涉司法独立、蹂躏人权教育局再生关系，业已呈请总统辞国立北京校长职，本日，不再校办，特此声明。”
蔡元培次愤辞职，缘“罗文干案”。罗文干清末留英国，获牛津法硕士位，归国长期任职司法界，任财政总长，是北法科兼课讲师。的直系军阀部分官僚政客一手制造了“罗文干案”，控告罗文干贪污受贿，胁迫黎元洪令逮捕罗文干；罗文干一次被捕因证据不足宣布无罪释放，但新任的教育总长彭允彝却在内阁议提议“再”，结果罗文干再次被捕入狱。是蔡元培愤怒了，他尤其“顶头司”、教育总长彭允彝的卑污人格憎恶万分，是毅提辞呈，示耻伍，并毫不留情抨击了军阀政客的所所，说“数月，报章所记，耳目所及，举凡政治界所有最卑污罪恶，最无耻行，无不呈现中国”，“国人十年最希望司法独立，乃行政中枢竟威权干涉推翻”，“元培目击艰，痛政治清明无望，不忍同流合污苟安，尤不忍此教育局支持教育残局，招国人与良谴责”，言辞激烈痛切，是历次辞呈最。在他的辞呈及随的声明中，关键词是很清楚的，那就是“蹂躏人权”。
1月21日，蔡元培草了《关不合宣言》，刊在1月25日的《申报》，其中说：“止见他一一的堕落：议员的投票，津贴有无；阁员的位置，禀军阀意旨；法律是舞文的工具；选举是金钱的决赛；不计是非，止计利害；不人格，止权利。恶浊的空气，一一的浓厚，我实在不再受了。”“国务员匆匆的提再议的请求，又立刻再剥夺未曾证明有罪的人的由，重行逮捕。提者又并非司法局，我的职务有关系的教育局，我不管他打官话打怎圆滑，我总觉提者的人格，是我不再与伍的。”
蔡元培的“不合主义”曾引胡适的感慨，认“在混浊黑暗无耻的国，在怯儒不爱由的民族，蔡先生的不合主义是不功的”。