2000年，史玉柱的故继续波澜壮阔。他称是一“著名的失败者”。在海及江浙等，他组建健特生物科技公司，带领巨人集团的原班人马重新创业，“脑白金”保健品畅销全国。2001年1月，史玉柱通珠海士安公司收购巨人厦楼花债，引“债新闻”；同年年底，他选“2001年度CCTV中国经济年度人物”。
2002年初，史玉柱推维生素产品“黄金搭档”，并1年，将黄金搭档生物科技公司75％的股权12.4亿元人民币的价格售给段永基领导的四通电子，史玉柱任四通控股CEO。2002年2003年期间，海健特生物科技公司先华夏银行民生银行的股东。
2004年11月，史玉柱立征途公司，进入网络游戏产业。2006年10月，他宣称《征途》游戏单月赢利达850万元，排名网易列行业2名。
2007年11月，巨人网络在纽约证券易所市，融资8.87亿元。2008年7月，巨人网络斥资约5100万元现金收购社网站51.的25%的股权。2009年12月，巨人网络在珠海投资立南方研总部基，是12年前史玉柱败走珠海的一次正式回归。此外，史玉柱与五粮集团合保健酒，与华谊兄弟合投资3D电影。
史玉柱的经营风格至今仍饱受争议，不在投资战略他却已变非常的谨慎。他常常提及步步高创办人段永平告诉他的一句话：“做企业就同高台跳水，动越少越安全。”2006年，他在接受访谈说：“跟10年前、8年前相比，环境不一了，现在很人有明白，认老板现机、握机是本。中国现在的机太了，你不找机，机找门。所有些失败的企业有一共同的特点，就是抵挡住诱惑，战线拉长，致最了问题的。”