高岗与刘少奇之间的意见分歧萌芽，最初可追溯到延安时期。高岗对《关于若干历史问题的决议》中刘少奇是“白区正确路线代表”提法和“七大”抬到二把手有看法。高岗是西北红军和陕甘宁边区创始人之一，谢子长、刘志丹牺牲后，幸存下来的他被树为西北党和人民领袖，上自中央下至老百姓中，他威望很高，被誉为“西北星辰”、“西北人民救星”、“西北灯塔”、“创造了丰衣足食的边区”，毛泽东亲笔题赠“劳动模范”奖状，并称为“成熟的马列主义者”，光辉灿烂的光环桂冠披挂一身。张闻天、毛泽东、朱德、任弼时等中央领导支持高岗的工作，高岗也没有辜负党和中央领导的希望，他竭尽全力把陕甘宁边区建成了全国抗日、民主、统一战线模范根据地。
高岗对毛泽东主席的决策不折不扣，坚决贯彻执行，对毛泽东思想领会深刻，实践中运用自如；毛泽东对高岗非常信任、器重，同属“农民的儿子”、“山沟里的马列主义”，形成天然非同一般的关系，结为亲密战友。1936年9月，毛泽东在保安召开的政治局扩大会上当着高岗(高列席)的面说：高岗同志能独当一面开创工作新局面，在得不到中央指示的环境下，他一切都是正确的，不断前进，我们干革命，就是要高岗这样的同志。
延安整风审干期间，刘少奇主持审干委员会工作，具体工作由副主任康生、彭真抓。闫红彦反映高岗“两次脱逃”和男女作风问题，经查对“脱逃”不是事实，刘少奇仍将闫红彦反映材料交中央存入档案。北平军人反省院拒绝写所谓“反共启事”之一的韩培义在国共二次合作出狱后，任某团政委。1943年韩到延安中央党校二部学习，发现以化名写“反共启事”的薄一波(原是监狱支书)等人当了大官，他向中央反映。在整风审干中，审干委员会主任刘少奇、副主任康生决定给韩培义扣上了反中央的帽子，并给留党察看处分。韩一直不服，继续申诉，又以精神病被送进精神病院，韩仍抗争。高岗听到此事有看法，认为写“启事”的人整拒写启事的人不公平。在整风审干和抢救运动中，高岗对刘少奇、康生有些做法不赞成，因高岗是审干委员会副主任，产生了些矛盾。
1936年春，刘少奇偕夫人谢飞，以商人打扮，骑骡子从瓦窑堡出发，由关中特委负责人张德生和谈国凡等护送到临潼，乘火车到北方局所在地——天津。他据北平地下工作者反映：北平军人反省院关押着我们一批干部，现在干部不足，履行一个手续可以出来工作，刘同意遂向中央请示，中央同意刘少奇的建议，之后被关押的人除刘格平、韩培义等人拒绝写“假自首”继续坐牢外，薄一波、安子文、刘澜涛等60多人先后按国民党拟好的“反共启事”上以化名签名出狱，分配了工作。刘格平、韩培义等在“西安事变”后才释放出来。填写“启事”的人在文革中又兜了出来并被定为“判徒集团”案，这些人都被整的死去活来，无一幸免。刘少奇在他的检查中说，经过党中央批准的，中央许多领导都知道。他承认他自己“有一定责任”。康生为把刘少奇打成“叛徒头子”，派人威逼张闻天交待和作伪证，说明刘在北方局背着中央决定让被押人“履行手续”出狱的，张闻天坚持申明中央知道此事。他为了避免涉及毛泽东，顾全大局，当时，他独自承担了责任，说此事是由他批准的(时张是总书记)。
党的“七大”召开前，刘少奇负责主持起草党章(草案)，草案里对有轻微“自首变节”行为的可以当中央委员和“工人阶级与劳动人民的党”提法。在“七大”准备委员会(即筹备委员会)上讨论时，遭到高岗等反对而去掉。中央另有规定凡历史有“自首变节”的不能重用。“七大”酝酿中委人选时仍有争议，薄一波原拟为候补中央委员，有人提出不同意薄为候补委员人选，曾在北方局工作过的同志对北平监狱的事有看法，便向彭德怀、林彪、高岗等透露，彭德怀遂向毛泽东反映，实际此事毛泽东知道，也不便说明，所以，毛泽东坚持选薄一波为中央委员，局外人不知内情，高岗更不知原尾。此事传到刘少奇、薄一波的耳朵里，给后来投下了斗争的阴影。1953年财经会议期间又将此事抖出来。对党的性质，在七大以后很长时间，刘少奇仍坚持“无产阶级和半无产阶级”的观点，并写入第一次组织工作会议的决议里。第二次组工会上，张秀山发言再次提出批评。
中央初到陕北落脚，由于长征中损兵折将，北方局一些党组织迭遭破坏，干部十分缺乏。当时，日军正向华北进犯的严峻形势下，为保存干部迎接抗战，中央同意北方局的建议是无可非议的，要说有错误应由中央负责，不能推在建议者和执行者身上。假如关押到日军打到北平，可能这些人就都没命了。何况这些同志并未出卖同志，出狱后政治思想、革命精神都好，多数担任重要领导职务。更何况，当时的形势很复杂，国内主要矛盾发生变化，成了民族矛盾。中共已经和国民党开始暗地沟通共同抗日谈判。有人说在日军进逼的形势下，国民党让被押人员“履行”一个手续，也想放这些人出去。
自遵义会议到1943年3月前，张闻天是中央总书记，毛泽东是军委主席，批准这批人出狱，是张、毛两个核心人物同意的。后来，张闻天虽是总书记，实际不掌什么权，自1939年后多半时间到陕北、晋西等地搞调查研究。中央日常工作任弼时主持，当然，决策者是毛泽东。从党史资料看，1943年3月16日以前，中央的重要会议，毛泽东都是“出席”，3月16日至20日，中央政治局对中央领导班子进行调整，毛泽东身任三个主席即中央委员会主席、政治局主席、书记处主席，根据刘少奇提议授予“有最后决定权”。自此后，中央的会议都是由毛泽东“主持会议”，再未看到“出席”二字。也就是说，毛泽东在43年3月才名正言顺的真正成为中共中央第一把手。从公开资料中看到，高岗在这年7月写的纪念抗战六周年的文章里首次提出“要团结在以毛泽东同志为首的党中央周围”。
党的七届一中全会选举中央领导，刘少奇升为二把手。以毛、刘、周、朱、任为序组成书记处。七大未设常委，他们五人实际是常委。七大以前，陕甘宁边区和抗日根据地只挂毛泽东、朱德画像，毛、朱的名字家喻户晓。七大闭幕后，延安新华书店依刘少奇意见，画制中央政治局委员大像时，高岗不赞成，他在1945年7月西北局高干座谈会上对李卓然说有啥意思，肮脏的很，像我这样大鼻子，老鼠牙，吃老虎眉脸，挂大像有什么好看的。有人说似有针对刘少奇之意。
抗战胜利后和土地改革中，高岗对刘少奇指导革命工作中有些看法，但没有反对的活动。党的七届二中全会后，毛、刘在建国方向、路线方面逐步发生分歧和矛盾。高岗紧跟毛泽东路线，坚持执行七届二中全会决议，这就难免卷入“分歧”其中，高岗认为刘少奇不成熟，掌握政策不够稳，他只有白区工作经验，没有根据地工作经验和军队工作经验，“七大”把他抬的太高了，七大以来他犯了一系列的原则错误。刘、高主要有以下几个方面的分歧：
抗战胜利后，“双十协议”和政协会议决议、停战协议签订后，忠厚善良的中国人民以为和平可以实现了。毛泽东去重庆前，召开高级将领会议，他以高瞻远瞩的洞察力，告戒“全党绝不要因为谈判而放松对蒋介石的警惕和斗争”。准备打，毫不含糊。我们的方针是：“针锋相对，寸土必争”。他根据十年内战和八年抗战中的三次反共高潮的事实，明确指出，看蒋介石的过去，就知道他的将来，他的左手拿着刀，右手也拿着刀，我们照他们的办法，也拿起刀来，“内战不可避免”。这就意味着和平的希望有一线，和平也好，战争也好，中共决心要夺取天下，江山决不能落在独裁者蒋介石的手中。国共两党争天下，已经形成一山二虎之势。
内战爆发前，我们党内的个别同志对这个至关重大问题认识不大清楚。高岗对毛泽东的告戒心领神会，坚决拥护。毛泽东的判断和预见，正切合高岗对形势和前途的看法，认识到蒋介石是绝不会放弃他的“一个政党，一个主义，一个领袖”独裁统治中国的美梦，而毛泽东是不会让蒋介石独裁天下的，只有握紧枪杆子，经过战争才能夺取政权，这是毛泽东告戒全党的实质。
东北形势正在起变化，国民党军队大批开进东北。高岗等到东北后，对形势作了认真分析，认定“独占东北”无可能了，提出先占农村和铁路两侧，建立巩固铁路两侧的农村根据地，整顿现有武装，实行农村包围城市的战略方针。但是，刘少奇于45年12月7日，以中央给东北局发出指示电报指出：“利用冬学整训十五万野战军，建立二十万地方武装，以准备翌年春天大决战为目标来布置一切工作。”北满分局认为在短期内不忙于大量发展军队，要整训好现有军队。同时，汇报了北满的情况，对中央的电报指示提出“补充意见”。刘少奇为贯彻他的主张，1946年春支持彭真的四平决战，使我军受挫。因为短期扩大不