皖南变，新四军军部在苏北盐城重建，继续领导华中敌的抗日游击战争。消灭新四军军部主力部队，摧毁盐阜（苏北）、苏中抗日根据，并国民党军苏鲁战区4游击纵队司令兼鲁苏皖边区游击军副总指挥李长江实行招降，日军13集团军决定，独立混12旅团主力17师团一部，盐阜、苏中区进行“扫荡”。
1941年1月，日军将原驻镇江区的独立混12旅团调至苏中沿江运河沿线，并1月12日侵占苏中抗日根据内的黄桥镇。2月中旬，日军又攻占兴化、东台，东台南区进行“扫荡”。同加紧李长江部诱降。新四军团结李长江部共同抗日，其力进行争取工。同，在军了准备，一旦该部公投敌，即抓住机，予歼灭。2月13日，李长江在日军利诱，泰州率部公投敌，被编伪军1集团军。
讨伐李长江部，隐蔽集结海安区的新四军1师，2月18日讨代李长江部战役。该师沿海（安）泰（州）公路西进，在取姜堰（今泰县）苏陈庄等战斗胜利，1、2、3旅分左，中、右3路继续进击，20日攻克泰州。李长江率残部向泰州西界沟、塘头等溃逃。1师分途追歼，又歼其一部。此役，共俘李部官兵5000余人，并争取其2支队反正。
日军执行其既定“扫荡”计划并救援伪军李长江部，2月18日突由扬州、高邮、黄桥、皋等动，乘新四军1师西进泰州机，侵占海安、东台，并向泰州急进。争取主动，1师21日撤离泰州，转入敌，进行反“扫荡”战。24日，日军“扫荡”暂告结束，即在东台、海安，曲塘、泰州一线构筑据点，收编李长江残部及国民党江苏省保安8旅投降部队，量扩充伪军，企图分割缩苏中抗日根据。
在此形势，中共中央中原局指示苏中区，动武装广人民群众，力展游击战争，加强根据建设，坚持长期抗战，粉碎日军“扫荡”。4月，新四军苏中部队动攻势，连续战半月，攻克古溪、蒋垛、苏陈庄、泗庄、孤山及老庄头等日伪军据点。
7月旬，日军15、17师团独立混11旅团各一部，接替独立混12旅团在长江北岸运河沿线各据点的守备任务，集中独立混12旅团全部17师团一部及伪军李长江残部东台，兴化及盐城西的阳镇、陈洋等，准备盐城力中的苏北抗日根据进行“扫荡”，企图围歼新四军领导机关，摧毁华中敌抗日根据的军、政治中，并夺取产盐区。中共中央华中局新四军军部，针日军的企图动向，立即进行了反“扫荡”的具体部署：3师7旅位建阳、湖垛、秦南仓线，相机歼灭由阳，兴化方向犯敌；8旅主力位东沟、益林盐城北区，牵制由陈洋南敌，并监视顽军韩德勤部的行动；1师2旅位盐城南区，阻止日军由东台北犯；1师其余主力在苏中区打击牵制面敌，策应苏北军民反“扫荡”战。新四军军部便指挥，7月10日撤离盐城，转至阜宁西陈集区。
7月20日，日伪军1.7万余人由东台、兴化、阳陈洋动，合击盐城。新四军各部队即按即定部署，阻击、袭击伏击等手段，予日伪军杀伤，分别转向犯敌侧的刘庄、中隼（今丰）陈集、板湖等。22日，日军侵占盐城，周围区进行“清剿”，并控制水陆通，实行分割、封锁，在水网区，使特制装甲汽艇处搜索，寻歼新四军军部主力部队，由新四军已先期分散转移，日军连连扑空。27日，日军重点转向阜宁、东沟、益林区“扫荡”，并占领阜宁县城，新四军军部即令7旅尾击进犯东沟、益林敌，配合8旅战。同，建阳、湖垛问打击敌增援部队。令2旅在盐城南伍佑、岗、秦南仓区分散游击，牵制敌人。各部遵照军部命令立即行动，7旅在东沟、益林湖垛区歼敌数百人，并利制触式引式水雷，击毁敌装甲汽艇艘。2旅破袭盐城至东台的通线，断敌补给。
配合盐阜区军民反“扫荡”战，1师主力在苏中区向面敌动攻势，袭击泰兴、靖江、皋、南通区的10余日伪军据点，围困泰州、泰兴城姜堰，相继攻克蒋垛、黄桥、古溪、季市、加力等，歼敌1000余人，有力打击牵制了日伪军，陷敌顾此失彼的被动位。
8月初，日军将“扫荡”盐阜区的部兵力转向苏中区。进行报复“扫荡”，先侵占马塘、栟茶、李堡等。
打破日伪军苏中区的报复“扫荡”，新四军军部指示1师：在黄桥区应充分利青纱帐展游击战，创造歼敌一路的良机，主力适跳日伪军的合击圈，少数兵力分散进行麻雀战，领导机关人员速即分散，组织便衣队袭击敌人。苏中区党委指示各水网区方武装群众，堵塞河，控制桥梁、船，破坏日伪军通，配合主力部队反“扫荡”。新四军1师部队遵照军部指示，积极展反“扫荡”战，3旅一部就坚持，主力向北转移至三仓河区待机；1旅破坏泰兴至黄桥公路，并袭击沿线日伪军各据点。
与此同，日伪军南撤，苏中区展反“扫荡”战，新四军军部又指示3师1师2旅等部，面敌反击。3师1师2旅先收复阜宁、东沟、益林、中集、裕华镇等重集镇，日军被迫将“扫荡”苏中兵力撤回，保守其在盐城附近的占领区。
盐阜、苏中抗日根据军民在新四军军部的统一指挥，密切配合，相互策应，使日伪军顾此失彼，粉碎日伪军的“扫荡”了决定。至8月底，日伪军苏北、苏中区的规模“扫荡”被彻底粉碎。在1月的反“扫荡”战中，新四军1、3师部队共战130余次，歼敌3800亲人，击沉敌汽艇30余艘。新四军伤亡1000余人。